AEEA-AEEA（CAS1143516-05-5）的应用与价值：合成GLP-1激动剂不可缺少的中间体
发布时间:
2025-08-20
随着司美格鲁肽在减重领域的走红，多款 GLP-1 受体（GLP-1R）激动剂陆续被开发，国内众多药企也纷纷投身该类药物的研发与生产。然而，这类药物研发的核心难题在于天然 GLP-1 半衰期过短 —— 人体自身分泌的 GLP-1 半衰期仅 1~2 分钟，进入血液循环后易被二肽基肽酶 4（DPP-4）快速降解，从而丧失促胰岛素分泌活性。因此，研发长效制剂（涵盖注射与口服剂型）以延长半衰期，成为推动 GLP-1R 激动剂技术突破和产品迭代的关键方向。
GLP-1 长效制剂的核心长效化策略
目前，GLP-1 长效制剂的长效化技术路径主要分为三大类：
1. 氨基酸位点修饰，抵御 DPP-4 降解
通过改变多肽 N 端第 8 位氨基酸的结构，可阻止 DPP-4 的剪切作用。研究表明，DPP-4 更倾向于切割 N 端第 8 位为脯氨酸（Pro）或丙氨酸（Ala）的多肽，而经修饰后第 8 位氨基酸发生改变的多肽（如引入 Aib 等），对 DPP-4 的降解具有显著抗性。例如，天然 GLP-1（7-36）-NH₂半衰期不足 2 分钟，而经修饰的类似物半衰期可大幅延长。
2. 引入大分子修饰，减缓肾脏清除
通过引入脂肪酸链，促使其与白蛋白结合以降低肾脏清除速率；或通过 GLP-1 与白蛋白等大分子融合、与聚乙二醇（PEG）共价连接等方式，增加分子体积，从而减缓肾脏消除（如图 2 所示）。例如，在多肽特定位点通过间隔基连接 C18 脂肪二酸侧链，可增强分子与白蛋白的结合力，同时精准修饰位点能避免脂肪酸结合位置错误，进一步优化长效效果。
3. 缓释技术应用，维持稳定血药浓度
通过皮下缓释技术（如微球制剂技术）控制药物释放速率，从而维持血液中药物浓度的稳定性，延长作用时间。
关键中间体 AEEA-AEEA：连接长效化策略与药物合成的核心
在已上市的 GLP-1R 激动剂药物中，当通过氨基酸引入脂肪酸链实现长效化时，常需使用 PEG 类链接臂，其中 H-AEEA、AEEA-AEEA、AEEA-AEEA-AEEA 是常用类型。具体来看，瑞他鲁肽采用 H-AEEA 作为接头；司美格鲁肽和替尔泊肽则以 AEEA-AEEA 为核心接头；部分处于研发阶段的仿制药为优化结构，可能采用 AEEA-AEEA-AEEA 作为改构接头。
AEEA-AEEA 的基本信息
AEEA-AEEA 的化学名称为 17-氨基-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9-氮杂十七烷酸，结构式如下：
其核心信息如下表所示：
| 项目 | 详情 |
| 外观 | 白色或类白色粉末 |
| CAS No. | 1143516-05-5 |
| 分子式 | C12H24N2O7 |
| 分子量 | 308.33 |
| AEEA | ≤0.1% |
| AEEA-AEEA-AEEA | ≤0.1% |
| 纯度 | ≥99% |
| 生产厂家 | 广州同隽医药科技有限公司 |
